Strona główna Szpital Badania i Projekty Projekty PROJEKTY W TRAKCIE REALIZACJI Programy Krajowe Ekspresja białek układu krzepnięcia jako czynnik nasilający miejscowy stan zapalny, zaburzenia apoptozy i kalcyfikację w ludzkich zwężonych zastawkach aortalnych: wpływ czynników modyfikujących aktywność krzepnięcia - EKSPRESJA BIAŁEK

Ekspresja białek układu krzepnięcia jako czynnik nasilający miejscowy stan zapalny, zaburzenia apoptozy i kalcyfikację w ludzkich zwężonych zastawkach aortalnych: wpływ czynników modyfikujących aktywność krzepnięcia - EKSPRESJA BIAŁEK

 

 

 
Projekt jest finansowany ze środków na naukę z budżetu Narodowego Centrum Nauki.

Program: OPUS
Kwota projektu ogółem:
411 632,00 PLN, w tym:
kwota dofinansowania: 411 632,00 PLN
wkład własny: 0,00 PLN

Realizacja projektu: 05.12.2014 -04.12.2017

Krótki opis projektu:

Stenoza aortalna (AS) jest obecnie najczęściej występującą nabytą wadą zastawkową serca i najczęściej operowaną wadą. W Europie wykonuje się rocznie ok. 40 tys., a w Stanach Zjednoczonych ok. 95 tys. Operacji wszczepienia protezy zastawki aortalnej z powodu jej zwężenia. Znacznie szybciej do rozwoju AS dochodzi u chorych z dwupłatkową zastawką aorty, która jest najczęstszą wadą wrodzoną serca występującą u 1-2% populacji. Patofizjologia AS nie jest dokładnie poznana. Procesy zachodzące w zwężonej zastawce aortalnej (ang. aortic stenosis, AS) przypominają miażdżycę. Histologiczne podobieństwa w patobiologii miażdżycy i AS obejmują akumulacje lipoprotein, miejscowy stan zapalny z naciekiem makrofagów, nowotworzenie naczyń, nasiloną apoptozę. Wapnienie zastawki aortalnej następuje jednak szybciej i jest zwykle masywniejsze niż to obserwowane w blaszkach miażdżycowych. Obecność komórek zrębowych w zastawce, w większości miofibroblastów łatwo przekształcających się w fenotyp osteoblasta jest zdaniem wielu badaczy kluczowa różnicą miedzy AS a miażdżycą w aspekcie patofizjologii tych częstych chorób o podobnych czynnikach ryzyka. Należy jednak podkreślić, że u 50% chorych z istotną hemodynamicznie AS nie stwierdza się zwężeń tętnic wieńcowych, szyjnych ani obwodowych. W 2009 roku wykazano, że w zastawkach chorych z AS zachodzi ekspresja czynnika tkankowego (ang. tissue factor, TF) produkowanego w makrofagach i komórkach interstycjalnych (miofibroblastach) oraz akumulacja fibryny na powierzchni i wewnątrz płatków zastawki. Ponad to pokazano, że trombina produkowana in loco w stenotycznych zastawkach prowadzi do aktywacji osteopontyny i generacji jej N-terminalnego odcinka o właściwościach pro-zapalnych.
Do badań zostanie włączonych 200 kolejnych chorych z rozpoznaną AS, zakwalifikowanych do operacji wszczepienia biologicznej lub sztucznej zastawki aortalnej łącznie z lub bez pomostowania aortalno-wieńcowego (ang. coronary artery bypass graft, CABG) w Klinice Chirurgii Serca, Naczyń i Transplantologii w Krakowskim Szpitalu Specjalistycznym im. Jana Pawła II. W powyższej grupie wyodrębnieni zostaną chorzy: (1) ze współistniejącą miażdżycą, (2) cukrzycą, (3) niewydolnością nerek, (4) przewlekłymi chorobami autoimmunologicznymi i (5) dwupłatkową zastawką aortalną. W wyodrębnionych podgrupach pacjentów zostanie zbadana ekspresja białek kaskady krzepnięcia i ich aktywacja in situ (w płatkach zastawek aortalnych) i in vitro (w hodowlach komórek interstycjalnych/makrofagów, w standardowym medium hodowlanym lub medium kalcyfikacyjnym) na poziomie białka i mRNA z wykorzystaniem zróżnicowanej metodyki (immunohistochemia, Real time PCR, hodowle in vitro, testy ELISA). Dodatkowo wykażemy czy zaburzenia klirensu ciał apoptotycznych in loco w zastawce aortalnej nasilają stan zapalny oraz procesy kalcyfikacji i neowaskularyzacji u pacjentów z AS. Zablokowanie aktywności czynników krzepnięcia w hodowli in vitro miofibroblastów/ makrofagów przy pomocy ich selektywnych inhibitorów (dabigatran, rywaroksaban, przeciwciała anty-TF) pozwoli na badanie zależności pomiędzy białkami kaskady krzepnięcia a procesem kalcyfikacji zastawki.
W wyniku przeprowadzenia zaplanowanych w projekcie badań możliwe będzie zdobycie nowej wiedzy na temat interakcji białek układu krzepnięcia z procesami zapalnymi, apoptozą i kalcyfikacją w rozwijającej się stenozie aortalnej. Wiedza ta może przyczynić się do zaproponowania strategii terapeutycznych mających na celu leczenie lub zwolnienie progresji wady. Wobec toczących się badań nad zastosowaniem leków modyfikujących czynność układu krzepnięcia w zmniejszaniu progresji miażdżycy, wyjaśnienie postawionych hipotez badawczych może stworzyć nowe możliwości ograniczenia rozwoju także w AS.


Kierownik projektu: Dr hab. n. biol. Ewa Wypasek
 

Szpital