Strona główna Szpital Badania i Projekty Projekty PROJEKTY W TRAKCIE REALIZACJI Programy Krajowe Cukrzyca jako czynnik przyspieszający progresję stenozy aortalnej: nowe mechanizmy molekularne - STENOZA

Cukrzyca jako czynnik przyspieszający progresję stenozy aortalnej: nowe mechanizmy molekularne - STENOZA

Projekt jest finansowany ze środków na naukę z budżetu Narodowego Centrum Nauki

Projekt: OPUS

Kwota projektu ogółem: 624 360,00 PLN, w tym:

kwota dofinansowania: 624 360,00 PLN

wkład własny: 0,00 PLN

Realizacja projektu: 2016 – 2018

Krótki opis projektu:                                                                                  

Liczne doniesienia pokazują, że patomechanizmy miażdżycy i stenozy aortalnej cechuje wiele podobieństw dotyczących m.in. miejscowego zapalenia z naciekiem makrofagów i aktywacją czynników układu krzepnięcia, jak również czynników ryzyka np. cukrzyca. Badania na temat molekularnych mechanizmów prowadzących do rozwoju miażdżycy wskazują, że kumulacja zaawansowanych produktów końcowych glikacji (AGEs, Advanced Glycation End-products) wraz ze zwiększonym stresem oksydacyjnym i nasilonym stanem zapalnym są zaangażowane w rozwój choroby, w szczególności u pacjentów z cukrzycą. Czynniki metaboliczne, tj. podwyższone stężenie wolnych kwasów tłuszczowych, wysoki poziom glukozy lub AGEs indukują reaktywne formy tlenu w komórkach naczyniowych prowadząc do ciągłego tworzenia AGE i aktywacji genów cytokin prozapalnych, co ma kluczowe znaczenie podczas tworzenia się płytek miażdżycowych. Niestety niewiele wiadomo na temat wpływu cukrzycy i AGE na stenozę aortalną mimo stwierdzonego wpływu cukrzycy na miażdżycę tętnic wieńcowych.
Podstawą naszych hipotez jest fakt, iż podobnie jak w miażdżycy tętnic, hiperglikemia może prowadzić do glikacji białek zastawek, nasilać procesy zapalne w obrębie zwężonych zastawek stenotycznych i indukować stres oksydacyjny, co z kolei może prowadzić do zwłóknienia i masowego wapnienia zastawek. Na podstawie dostępnej wiedzy i wstępnych badań naszego zespołu, sformułowano cel planowanych eksperymentów, którym jest wielokierunkowa ocena mechanizmów molekularnych leżących u podstaw wpływu hiperglikemii na stan zapalny i kalcyfikację zastawek aortalnych u chorych ze stenozą aortalną. Przypuszczamy, że zwiększona akumulacja AGE związana z hiperglikemią i wzrost ekspresji receptora dla AGE (RAGE, receptor for advanced glycation end products) u chorych ze stenozą aortalną i współistniejącą cukrzycą mogą być odpowiedzialne za przyspieszone wapnienie zastawki przez aktywację szlaku NFkB/kinaz MAP i glikację białek podporowych (kolagen, elastyna, laminina) oraz białek macierzy zewnątrzkomórkowej. Jednocześnie hiperglikemia może prowadzić do aktywacji komórek śródmiąższowych zastawki przez aktywację szlaku AGE/RAGE, zwiększając tym samym produkcję reaktywnych form tlenu co z kolei prowadzi do szybszego włóknienia i wapnienia zastawek. Również wyższa ekspresja czynnika tkankowego w obrębie stenotycznych zastawek aortalnych u pacjentów z cukrzycą w porównaniu do tych z izolowaną stenozą może przyśpieszać degenerację płatków zastawek.
Niniejszy projekt pozwoli zbadać wpływ hiperglikemii i skutków glikacji na biologię zastawek aortalnych, zarówno na poziomie komórek (hodowle in vitro) jak i tkanek (badanie in loco) za pomocą najnowocześniejszych technik w tym mikroskopii Ramanowskiej, analizy cytometrycznej, immunofluorescencji czy Real time PCR. Doświadczenia będą przeprowadzone na krwi ok. 150 chorych pacjentów ze stenozą aortalną z/bez cukrzycy. Komórki interstycjalne zastawki aortalnej usunięte podczas operacji zostaną poddane hodowli in vitro.
Weryfikacja podanych hipotez może prowadzić do zdobycia nowej wiedzy na temat zależności między zaburzeniami glikemii, stanem zapalnym i prozakrzepowym a wapnieniem zastawki aortalnej. Wiedza ta może przyczynić się do wdrożenia nowych terapii farmakologicznych stenozy aortalnej.

Kierownik Projektu: dr hab. n. biol. Joanna Natorska

Szpital